Άρθρο 31
Δωρεάν διάθεση φαρμάκων της εταιρείας με την επωνυμία «Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρεία»
Φάρμακα, πρωτότυπα και γενόσημα, που εισάγονται εκτάκτως από την εταιρεία με την επωνυμία «Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρεία (Ι.Φ.Ε.Τ. Μ.Α.Ε.)» και χαρακτηρίζονται ως βραδέως κινούμενα, για διάστημα άνω του έτους, δύνανται να διανέμονται δωρεάν, σύμφωνα με την απόφαση της παρ. 5 του άρθρου 82, περί εξουσιοδοτικών διατάξεων, ανεξαρτήτως της τιμής που αναγράφεται στην άδεια εισαγωγής.
Άρθρο 32
Διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών για ανθρώπινη χρήση
Τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών για ανθρώπινη χρήση σύμφωνα με όσα ορίζονται στον Κανονισμό (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 13ης Νοεμβρίου 2007 για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) 726/2004, εξαιρούνται των διατάξεων που ρυθμίζουν τη διαδικασία έγκρισης, τιμολόγησης, καταχώρισης, χορήγησης, αποζημίωσης και φαρμακοεπαγρύπνησης βιομηχανικά παρασκευαζόμενων φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση. Τα φάρμακα αυτά παρασκευάζονται μετά από αίτημα του θεράποντος ιατρού σε νομίμως αδειοδοτημένες εγχώριες δημόσιες και ιδιωτικές δομές σύμφωνα με συγκεκριμένα πρότυπα ποιότητας, και χορηγούνται στην Ελλάδα σε κατόχους Αριθμού Μητρώου Κοινωνικής Ασφάλισης (Α.Μ.Κ.Α.), αποκλειστικά σε δημόσιο ή ιδιωτικό νοσοκομειακό περιβάλλον, ως ολοκληρωμένη θεραπευτική διαδικασία σύμφωνα με εξατομικευμένη ιατρική συνταγή που προορίζεται για μεμονωμένο ασθενή κατόπιν ενημέρωσης και συναίνεσής του και με ευθύνη ιατρού. Τα ανωτέρω φάρμακα βρίσκονται σε κλινική έρευνα ή είναι φάρμακα που ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων θεωρεί ότι πληρούν τις εγγυήσεις ποιότητας, ασφάλειας, αποτελεσματικότητας, ταυτοποίησης και ενημέρωσης.
2. Παραγωγή και Χορήγηση ATMP – Νοσοκομειακή Εξαίρεση (Άρθρο 32)
2.1 Γενική θέση
Πρόσφατα, το Υπουργείο Υγείας ανήρτησε προς διαβούλευση το παρόν ΣΝ, στο οποίο το άρθρο 32 αναφέρεται στη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών. Επειδή οι Έλληνες Αιματολόγοι κάνουν ευρεία χρήση θεραπειών ATMP — κυρίως CAR-T κυττάρων — μία τέτοια διάταξη μας αφορά άμεσα.
Σε πρώτη ανάγνωση, το ΣΝ επιτρέπει την παραγωγή αυτών των καινοτόμων θεραπειών σε «νόμιμα αδειοδοτημένες δημόσιες και ιδιωτικές δομές». Χωρίς να το λέει ρητά, το άρθρο υιοθετεί τη διαδικασία της Νοσοκομειακής Εξαίρεσης (ΝΕ), όπως αποτυπώθηκε στην Hospital Exemption clause, που θεσπίστηκε βάσει του άρθρου 28(2) του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007.
Η ΕΑΕ χαιρετίζει αυτή την πρωτοβουλία ως ιστορικό βήμα για την ανάπτυξη οικοσυστήματος ATMP στην Ελλάδα, και διατυπώνει τα σχόλιά της σε πέντε άξονες:
2.2 Άξονας 1: Ρητή ονομαστική αναφορά στη Νοσοκομειακή Εξαίρεση
Η ΝΕ πρέπει να αναφέρεται ρητά στο άρθρο 32, με παραπομπή στον Κανονισμό (ΕΚ) 1394/2007. Η αόριστη διατύπωση «εξαιρούνται των διατάξεων που ρυθμίζουν τη διαδικασία έγκρισης… φαρμάκων» δημιουργεί νομική αβεβαιότητα ως προς το ποιο ευρωπαϊκό πλαίσιο εφαρμόζεται. Η ρητή αναφορά θα ενισχύσει τη νομική σαφήνεια και τη διαλειτουργικότητα με το ευρωπαϊκό κανονιστικό πλαίσιο.
2.3 Άξονας 2: Σαφής μηχανισμός αδειοδότησης και πιστοποίησης δομών
Το άρθρο 32 αναφέρεται αόριστα σε «συγκεκριμένα πρότυπα ποιότητας» και «νόμιμα αδειοδοτημένες δομές» χωρίς να τα ορίζει. Η ΕΑΕ θεωρεί αυτό κρίσιμο κενό. Με την υφιστάμενη οδηγία της EC/2007, κάθε χώρα-μέλος έχει το δικαίωμα παραγωγής και διάθεσης ATMPs χωρίς προαπαιτούμενη αδειοδότηση από CAT/CHMP, αλλά τα ATMP που παράγονται μέσω ΝΕ οφείλουν να ακολουθούν τα standards ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης. Η ΕΑΕ ζητά:
● Ρητή αναφορά στις GMP/GTP αρχές (Παράρτημα 2 των European GMP Guidelines for ATMPs) ως ελάχιστη απαίτηση.
● Να οριστεί ρητά ο ΕΟΦ ως αρμόδια αρχή αδειοδότησης δομών παραγωγής ATMP, με σαφή κριτήρια, χρονοδιάγραμμα αξιολόγησης και δημόσιο μητρώο πιστοποιημένων κέντρων.
● Θέσπιση αρχών πιστοποίησης κλινικών κέντρων χορήγησης σε αντιστοιχία με τα FACT/JACIE πρότυπα που ήδη ισχύουν για μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και με τις εξής ελάχιστες απαιτήσεις:
○ Μονάδα μεταμόσχευσης ή κυτταρικών θεραπειών
○ Δυνατότητα διαχείρισης CRS (Cytokine Release Syndrome) και ICANS
○ Πρόσβαση σε ΜΕΘ, αιμοδοσία, κυτταρομετρία ροής, μοριακή διάγνωση
○ Λοιμωξιολογική και νευρολογική υποστήριξη 24ωρη
2.4 Άξονας 3: Σύστημα ιχνηλασιμότητας, φαρμακοεπαγρύπνηση και εθνικό μητρώο ATMP
Ο Κανονισμός 1394/2007 επιβάλλει — ακόμη και στο πλαίσιο της ΝΕ — σύστημα ιχνηλασιμότητας from donor to recipient and back. Το άρθρο 32 δεν αναφέρεται σε αυτή την υποχρέωση. Η ΕΑΕ ζητά:
● Εθνικό σύστημα ιχνηλασιμότητας για ATMPs παραγόμενα υπό ΝΕ, ενταγμένο στον Εθνικό Ηλεκτρονικό Φάκελο Υγείας (ΕΗΦΥ).
● Ορισμό του ΕΟΦ ως αρχή φαρμακοεπαγρύπνησης, με υποχρέωση αναφοράς σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και σύνδεση με EudraVigilance.
● Δημιουργία εθνικού μητρώου ATMP/CAR-T, με καταγραφή ενδείξεων, χαρακτηριστικών ασθενών, τοξικοτήτων (CRS, ICANS), αποτελεσματικότητας, επιβίωσης, υποτροπών και μακροχρόνιας ασφάλειας.
● Υποχρέωση ετήσιας έκθεσης ασφαλείας ανά δομή παραγωγής προς τον ΕΟΦ.
2.5 Άξονας 4: Πρόσβαση σε ATMP υπό ΝΕ όταν υπάρχουν εμπορικά ισοδύναμα
Μια σημαντική πτυχή της ΝΕ είναι η ενθάρρυνση πρόσβασης ασθενών σε νέες θεραπείες, ειδικά εκεί που υπάρχουν θεραπευτικά κενά. Στην πράξη, οι χώρες-μέλη διαφοροποιούνται ως προς τον αποκλεισμό διάθεσης ATMP υπό ΝΕ όταν υπάρχουν ανάλογα εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα. Στην Ιταλία υπάρχει νομοθετική ρύθμιση που απαγορεύει τη χρήση, ενώ Ισπανία, Γαλλία και Γερμανία δεν έχουν θεσπίσει απαγορευτικές εθνικές οδηγίες (EuropaBio 10/2020).
Η ΕΑΕ θεωρεί ότι και η Ελλάδα οφείλει να ακολουθήσει το παράδειγμα αυτών των τριών χωρών, ώστε να διευκολυνθεί η πρόσβαση των ασθενών, ειδικά στη χρονική στιγμή αυτή που εκπνέουν πατέντες για τα πρώτης γενιάς εμπορικά CAR-T (2025–2027).
2.6 Άξονας 5: Σύνδεση με εθνική βιοτεχνολογική ανάπτυξη
Η ανάπτυξη «βιοϊσοδύναμων» ATMP και ειδικά CAR-T στην Ελλάδα θα έχει πολλαπλάσια οφέλη: ανάπτυξη εθνικής τεχνογνωσίας σε πανεπιστημιακά και νοσοκομειακά κέντρα, δημιουργία βιοτεχνολογικών θέσεων εργασίας υψηλής εξειδίκευσης και —μακροπρόθεσμα— σημαντική μείωση της φαρμακευτικής δαπάνης σε σχέση με τα εμπορικά σκευάσματα. Αυτό αποτελεί και στρατηγικό επιχείρημα για τη χρηματοδότηση από εθνικούς και ευρωπαϊκούς πόρους (ΕΣΠΑ, Horizon Europe).
2.1 Γενική θέση
Πρόσφατα, το Υπουργείο Υγείας ανήρτησε προς διαβούλευση το παρόν ΣΝ, στο οποίο το άρθρο 32 αναφέρεται στη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών. Επειδή οι Έλληνες Αιματολόγοι κάνουν ευρεία χρήση θεραπειών ATMP — κυρίως CAR-T κυττάρων — μία τέτοια διάταξη μας αφορά άμεσα.
Σε πρώτη ανάγνωση, το ΣΝ επιτρέπει την παραγωγή αυτών των καινοτόμων θεραπειών σε «νόμιμα αδειοδοτημένες δημόσιες και ιδιωτικές δομές». Χωρίς να το λέει ρητά, το άρθρο υιοθετεί τη διαδικασία της Νοσοκομειακής Εξαίρεσης (ΝΕ), όπως αποτυπώθηκε στην Hospital Exemption clause, που θεσπίστηκε βάσει του άρθρου 28(2) του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007.
Η ΕΑΕ χαιρετίζει αυτή την πρωτοβουλία ως ιστορικό βήμα για την ανάπτυξη οικοσυστήματος ATMP στην Ελλάδα, και διατυπώνει τα σχόλιά της σε πέντε άξονες:
2.2 Άξονας 1: Ρητή ονομαστική αναφορά στη Νοσοκομειακή Εξαίρεση
Η ΝΕ πρέπει να αναφέρεται ρητά στο άρθρο 32, με παραπομπή στον Κανονισμό (ΕΚ) 1394/2007. Η αόριστη διατύπωση «εξαιρούνται των διατάξεων που ρυθμίζουν τη διαδικασία έγκρισης… φαρμάκων» δημιουργεί νομική αβεβαιότητα ως προς το ποιο ευρωπαϊκό πλαίσιο εφαρμόζεται. Η ρητή αναφορά θα ενισχύσει τη νομική σαφήνεια και τη διαλειτουργικότητα με το ευρωπαϊκό κανονιστικό πλαίσιο.
2.3 Άξονας 2: Σαφής μηχανισμός αδειοδότησης και πιστοποίησης δομών
Το άρθρο 32 αναφέρεται αόριστα σε «συγκεκριμένα πρότυπα ποιότητας» και «νόμιμα αδειοδοτημένες δομές» χωρίς να τα ορίζει. Η ΕΑΕ θεωρεί αυτό κρίσιμο κενό. Με την υφιστάμενη οδηγία της EC/2007, κάθε χώρα-μέλος έχει το δικαίωμα παραγωγής και διάθεσης ATMPs χωρίς προαπαιτούμενη αδειοδότηση από CAT/CHMP, αλλά τα ATMP που παράγονται μέσω ΝΕ οφείλουν να ακολουθούν τα standards ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης. Η ΕΑΕ ζητά:
● Ρητή αναφορά στις GMP/GTP αρχές (Παράρτημα 2 των European GMP Guidelines for ATMPs) ως ελάχιστη απαίτηση.
● Να οριστεί ρητά ο ΕΟΦ ως αρμόδια αρχή αδειοδότησης δομών παραγωγής ATMP, με σαφή κριτήρια, χρονοδιάγραμμα αξιολόγησης και δημόσιο μητρώο πιστοποιημένων κέντρων.
● Θέσπιση αρχών πιστοποίησης κλινικών κέντρων χορήγησης σε αντιστοιχία με τα FACT/JACIE πρότυπα που ήδη ισχύουν για μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και με τις εξής ελάχιστες απαιτήσεις:
○ Μονάδα μεταμόσχευσης ή κυτταρικών θεραπειών
○ Δυνατότητα διαχείρισης CRS (Cytokine Release Syndrome) και ICANS
○ Πρόσβαση σε ΜΕΘ, αιμοδοσία, κυτταρομετρία ροής, μοριακή διάγνωση
○ Λοιμωξιολογική και νευρολογική υποστήριξη 24ωρη
2.4 Άξονας 3: Σύστημα ιχνηλασιμότητας, φαρμακοεπαγρύπνηση και εθνικό μητρώο ATMP
Ο Κανονισμός 1394/2007 επιβάλλει — ακόμη και στο πλαίσιο της ΝΕ — σύστημα ιχνηλασιμότητας from donor to recipient and back. Το άρθρο 32 δεν αναφέρεται σε αυτή την υποχρέωση. Η ΕΑΕ ζητά:
● Εθνικό σύστημα ιχνηλασιμότητας για ATMPs παραγόμενα υπό ΝΕ, ενταγμένο στον Εθνικό Ηλεκτρονικό Φάκελο Υγείας (ΕΗΦΥ).
● Ορισμό του ΕΟΦ ως αρχή φαρμακοεπαγρύπνησης, με υποχρέωση αναφοράς σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και σύνδεση με EudraVigilance.
● Δημιουργία εθνικού μητρώου ATMP/CAR-T, με καταγραφή ενδείξεων, χαρακτηριστικών ασθενών, τοξικοτήτων (CRS, ICANS), αποτελεσματικότητας, επιβίωσης, υποτροπών και μακροχρόνιας ασφάλειας.
● Υποχρέωση ετήσιας έκθεσης ασφαλείας ανά δομή παραγωγής προς τον ΕΟΦ.
2.5 Άξονας 4: Πρόσβαση σε ATMP υπό ΝΕ όταν υπάρχουν εμπορικά ισοδύναμα
Μια σημαντική πτυχή της ΝΕ είναι η ενθάρρυνση πρόσβασης ασθενών σε νέες θεραπείες, ειδικά εκεί που υπάρχουν θεραπευτικά κενά. Στην πράξη, οι χώρες-μέλη διαφοροποιούνται ως προς τον αποκλεισμό διάθεσης ATMP υπό ΝΕ όταν υπάρχουν ανάλογα εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα. Στην Ιταλία υπάρχει νομοθετική ρύθμιση που απαγορεύει τη χρήση, ενώ Ισπανία, Γαλλία και Γερμανία δεν έχουν θεσπίσει απαγορευτικές εθνικές οδηγίες (EuropaBio 10/2020).
Η ΕΑΕ θεωρεί ότι και η Ελλάδα οφείλει να ακολουθήσει το παράδειγμα αυτών των τριών χωρών, ώστε να διευκολυνθεί η πρόσβαση των ασθενών, ειδικά στη χρονική στιγμή αυτή που εκπνέουν πατέντες για τα πρώτης γενιάς εμπορικά CAR-T (2025–2027).
2.6 Άξονας 5: Σύνδεση με εθνική βιοτεχνολογική ανάπτυξη
Η ανάπτυξη «βιοϊσοδύναμων» ATMP και ειδικά CAR-T στην Ελλάδα θα έχει πολλαπλάσια οφέλη: ανάπτυξη εθνικής τεχνογνωσίας σε πανεπιστημιακά και νοσοκομειακά κέντρα, δημιουργία βιοτεχνολογικών θέσεων εργασίας υψηλής εξειδίκευσης και —μακροπρόθεσμα— σημαντική μείωση της φαρμακευτικής δαπάνης σε σχέση με τα εμπορικά σκευάσματα. Αυτό αποτελεί και στρατηγικό επιχείρημα για τη χρηματοδότηση από εθνικούς και ευρωπαϊκούς πόρους (ΕΣΠΑ, Horizon Europe).
Το άρθρο 28 παρ. 1 του Κανονισμού 1394/2007 ορίζει ρητά ότι το hospital exemption καταλαμβάνει «an advanced therapy medicinal product, prepared on a non-routine basis according to specific quality standards». Η διατύπωση του παρόντος σχεδίου νόμου παραλείπει τη φράση «non-routine basis», γεγονός που επιτρέπει εμμέσως πλην σαφώς de facto βιομηχανική παραγωγή υπό το καθεστώς της εξαίρεσης. Αυτό συνιστά ευθεία παραβίαση του γράμματος και του πνεύματος του Κανονισμού, καθόσον ο εθνικός νομοθέτης δεν νομιμοποιείται να διευρύνει το πεδίο εφαρμογής της εξαίρεσης πέραν των ορίων που τάσσει το ευρωπαϊκό δίκαιο. Η παράλειψη αυτή έρχεται επίσης σε ευθεία αντίθεση προς την κατεύθυνση της προτεινόμενης αναθεώρησης της φαρμακευτικής νομοθεσίας της Ευρωπαϊκής Ένωσης, η οποία τείνει προς αυστηροποίηση και στενότερη οριοθέτηση του hospital exemption. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/HTML/?uri=CELEX:52023PC0192
Το άρθρο 28 του Κανονισμού 1394/2007 προϋποθέτει ρητά «authorisation by the national competent authority». Το σχέδιο Νόμου, ωστόσο, αναφέρεται απλώς σε «νομίμως αδειοδοτημένες δομές», χωρίς να προσδιορίζει ποιος αδειοδοτεί ούτε βάσει ποιων ουσιαστικών κριτηρίων. Επιβάλλεται, για λόγους ασφάλειας δικαίου και πλήρους ευθυγράμμισης με τον Κανονισμό, να ορισθεί ρητά ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων ως αρμόδια εθνική αρχή.
Το άρθρο 5 του Κανονισμού 1394/2007 επιτάσσει συμμόρφωση με τις αρχές της Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής. Η διατύπωση του παρόντος σχεδίου νόμου «σύμφωνα με συγκεκριμένα πρότυπα ποιότητας» στερείται κανονιστικού περιεχομένου και πάσχει σαφούς ασάφειας. Απαιτείται ρητή παραπομπή στις Κατευθυντήριες Γραμμές της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για GMP-ATMPs (EudraLex Volume 4, Annex). Συγκριτικά, η Γερμανία μέσω του Paul-Ehrlich-Institut, η Γαλλία μέσω της ANSM και η Ιταλία μέσω της AIFA έχουν θεσμοθετήσει υποχρεωτική συμμόρφωση με το ίδιο πρότυπο, καθιστώντας προφανές ότι η παρούσα ρύθμιση υπολείπεται σαφώς του ευρωπαϊκού standard.
Το άρθρο 28 παρ. 2 του Κανονισμού 1394/2007 ορίζει ρητά ότι το Κράτος Μέλος οφείλει να εξασφαλίζει εθνικές απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης ισοδύναμες με τις ενωσιακές. Η διατύπωση του παρόντος σχεδίου νόμου απλώς εξαιρεί ευθέως τη φαρμακοεπαγρύπνηση χωρίς να θεσπίζει εθνικό ισοδύναμο πλαίσιο, οπότε αυτό συνιστά νέα και αυτοτελή παραβίαση του Κανονισμού. Επιπλέον, ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων υποχρεούται να αναφέρει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο EudraVigilance εντός δεκαπέντε (15) ημερών, οπότε η εξαίρεση εθνικού πλαισίου φαρμακοεπαγρύπνησης καθιστά εκ των πραγμάτων αδύνατη τη συμμόρφωση με την ως άνω υποχρέωση.
Η διατύπωση «τα ανωτέρω φάρμακα βρίσκονται σε κλινική έρευνα ή είναι φάρμακα που ο Ε.Ο.Φ. θεωρεί ότι πληρούν τις εγγυήσεις…» πάσχει νομικής αντιφατικότητας. Εάν τα φάρμακα βρίσκονται σε κλινική έρευνα, εφαρμοστέος τυγχάνει αποκλειστικά ο Κανονισμός 536/2014, οπότε δεν χωρεί προσφυγή στο hospital exemption. Το hospital exemption λειτουργεί ως εναλλακτική προς την άδεια κυκλοφορίας οδός και όχι ως υποκατάστατο της κλινικής έρευνας. Η ορθή διατύπωση οφείλει να αναφέρει ρητά ότι η χορήγηση πραγματοποιείται «εκτός πλαισίου εγκεκριμένης κλινικής έρευνας».
Η εξατομίκευση αποτελεί κρίσιμο εννοιολογικό στοιχείο του hospital exemption. Πρέπει να προβλεφθεί ρητά ότι η ιατρική συνταγή είναι ad hoc και αφορά συγκεκριμένο επώνυμο ασθενή, με ταυτόχρονη και απερίφραστη απαγόρευση μαζικής παραγωγής σε batches ή χορήγησης βάσει γενικής ένδειξης.
Σε διεθνές επίπεδο, το hospital exemption τελεί υπό αυστηρό αριθμητικό περιορισμό, ο οποίος συνήθως ανέρχεται έως πενήντα (50) ασθενείς ετησίως ανά δομή. Η διατύπωση του παρόντος σχεδίου νόμου δεν θεσπίζει κανένα αριθμητικό όριο, καθιστώντας έτσι εφικτή την πραγματική παράκαμψη της κανονικής διαδικασίας έγκρισης άδειας κυκλοφορίας.
Η αναφορά «κατόπιν ενημέρωσης και συναίνεσής του» κρίνεται προδήλως ανεπαρκής. Ειδικότερα, τα ATMPs εμπεριέχουν μη αναστρέψιμες παρεμβάσεις, όπως γονιδιακές μεταβολές και αυτόλογη δωρεά κυττάρων, οπότε η συναίνεση πρέπει να ευθυγραμμίζεται πλήρως με τη Σύμβαση του Oviedo, τον Κώδικα Ιατρικής Δεοντολογίας και τον Γενικό Κανονισμό για την Προστασία Δεδομένων. Ειδικότερα, στις γονιδιακές θεραπείες απαιτείται ειδική και διακριτή ενημέρωση για τις επιπτώσεις σε γενετικά συγγενείς (germline implications).
Τα ATMPs απαιτούν, εκ της φύσεώς τους, μακροχρόνια κλινική παρακολούθηση. Οι Κατευθυντήριες Γραμμές της EMA-CAT προτείνουν δεκαπενταετή παρακολούθηση για τις γονιδιακές θεραπείες. Η ελληνική ρύθμιση παραλείπει την πρόβλεψη εθνικού μητρώου follow-up, οπότε επιβάλλεται η σύσταση Εθνικού Μητρώου Παρακολούθησης ATMPs υπό την Ηλεκτρονική Διακυβέρνηση Κοινωνικής Ασφάλισης (Η.Δ.Υ.Κ.Α.).
Κατόπιν των ανωτέρω προτείνουμε την τροποποίηση της διάταξης ως εξής:
Τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), όπως ορίζονται στον Κανονισμό (ΕΚ) 1394/2007, δύνανται να παρασκευάζονται και να χορηγούνται κατ’ εξαίρεση των διατάξεων που ρυθμίζουν την έγκριση, καταχώριση και αποζημίωση των βιομηχανικά παρασκευαζόμενων φαρμάκων ανθρώπινης χρήσης, εφόσον σωρευτικά πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις:
α) Η παρασκευή πραγματοποιείται σε μη συνήθη βάση (non-routine basis), σύμφωνα με το άρθρο 28 παρ. 1 του Κανονισμού 1394/2007 και τις Κατευθυντήριες Γραμμές της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για GMP-ATMPs.
β) Η παραγωγή λαμβάνει χώρα σε δομές υγείας οι οποίες διαθέτουν ειδική άδεια του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων ως αρμόδιας εθνικής αρχής. Η άδεια χορηγείται κατόπιν επιθεώρησης του Ε.Ο.Φ. και βεβαίωσης συμμόρφωσης με τα πρότυπα ATMP-GMP, την Οδηγία 2004/23/ΕΚ και την Οδηγία 2002/98/ΕΚ. Η διάρκεια της άδειας ορίζεται σε τρία (3) έτη με δυνατότητα ανανέωσης.
γ) Η χορήγηση πραγματοποιείται εντός της ελληνικής επικράτειας, σε δημόσιο ή ιδιωτικό νοσοκομειακό περιβάλλον υπό την αποκλειστική ευθύνη ιατρού.
δ) Λήπτης είναι κάτοχος Α.Μ.Κ.Α. εγκατεστημένος στην Ελλάδα.
ε) Η παρασκευή και η χορήγηση πραγματοποιούνται κατόπιν εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής για μεμονωμένο ασθενή. Απαγορεύεται ρητά η παρασκευή σε μαζική παρτίδα ή για γενική ένδειξη.
στ) Συντρέχει τεκμηριωμένη ιατρική ανάγκη, η οποία δεν δύναται να καλυφθεί από εμπορικά διαθέσιμο φάρμακο που διαθέτει άδεια κυκλοφορίας.
ζ) Δεν διενεργείται κλινική έρευνα κατά τον Κανονισμό (ΕΕ) 536/2014. Η παρούσα διάταξη δεν εφαρμόζεται σε φάρμακα παρασκευαζόμενα στο πλαίσιο εγκεκριμένης κλινικής έρευνας.
Πριν από την παρασκευή και τη χορήγηση, ο ασθενής ή ο νόμιμος εκπρόσωπός του παρέχει έγγραφη ενημερωμένη συναίνεση, σύμφωνα με τα άρθρα 5 και 6 της Σύμβασης του Oviedo (ν. 2619/1998), τα άρθρα 9 έως 12 του Κώδικα Ιατρικής Δεοντολογίας (ν. 3418/2005) και τα άρθρα 6 και 9 του Γενικού Κανονισμού για την Προστασία Δεδομένων (ΕΕ) 2016/679 σε συνδυασμό με τον ν. 4624/2019. Η συναίνεση περιλαμβάνει ειδική ενημέρωση για τη φύση του ATMP, τις πιθανές μη αναστρέψιμες συνέπειες, τους κινδύνους ασφάλειας, τις διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες, τα δικαιώματα του ασθενούς ως προς τα προσωπικά του δεδομένα καθώς και τις συνέπειες σε γενετικά συγγενείς, εφόσον πρόκειται για γονιδιακή θεραπεία.
Η δομή υγείας τηρεί σύστημα ιχνηλασιμότητας ασθενούς, προϊόντος και δωρητή για χρονικό διάστημα τριάντα (30) ετών μετά τη χορήγηση, σύμφωνα με το άρθρο 15 του Κανονισμού 1394/2007 και τις Οδηγίες 2004/23/ΕΚ και 2002/98/ΕΚ.
Η δομή υγείας υπόκειται σε εθνικό σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης ισοδύναμο με το ισχύον για φάρμακα που διαθέτουν άδεια κυκλοφορίας. Ειδικότερα, υποχρεούται: α) να αναφέρει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στον Ε.Ο.Φ. εντός δεκαπέντε (15) ημερών, β) να υποβάλλει ηλεκτρονικά τις σχετικές αναφορές στο EudraVigilance, σύμφωνα με τον Κανονισμό 1235/2010, γ) να συμμετέχει στο Εθνικό Μητρώο Παρακολούθησης ATMPs υπό την Η.Δ.Υ.Κ.Α., για χρονικό διάστημα τουλάχιστον δεκαπέντε (15) ετών για τις γονιδιακές θεραπείες ή δέκα (10) ετών για τις κυτταρικές.
Η δομή υγείας υποβάλλει στον Ε.Ο.Φ. ετήσια αναφορά, η οποία περιλαμβάνει τον αριθμό των παρασκευών, τις ενδείξεις, τα αποτελέσματα παρακολούθησης, τις καταγραφείσες ανεπιθύμητες ενέργειες και τα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας. Ο Ε.Ο.Φ. δημοσιεύει συγκεντρωτική εθνική αναφορά.
Σε κάθε δομή υγείας, ο μέγιστος αριθμός ασθενών ανά έτος δεν δύναται να υπερβαίνει τους είκοσι πέντε (25), εκτός εάν με αιτιολογημένη απόφαση του Ε.Ο.Φ., η οποία εκδίδεται κατόπιν τεκμηρίωσης δημόσιας ανάγκης, καθορίζεται διαφορετικός αριθμός. Σκοπός του αριθμητικού ορίου είναι η διασφάλιση της συμμόρφωσης με την έννοια της παρασκευής σε μη συνήθη βάση (non-routine basis).
Η αποζημίωση πραγματοποιείται είτε: α) μέσω του Ε.Ο.Π.Υ.Υ., σύμφωνα με την Κοινή Υπουργική Απόφαση Υγείας και Οικονομικών της παρ. 6 του άρθρου 82, β) μέσω του τακτικού προϋπολογισμού του δημόσιου νοσοκομείου, γ) μέσω ιδιωτικής επιβάρυνσης του ασθενούς. Η επιλογή της οδού αποζημίωσης κοινοποιείται στον ασθενή πριν από την παροχή της συναίνεσης και αποτελεί ουσιώδες στοιχείο αυτής.
Η παρούσα διάταξη δεν θίγει τα δικαιώματα πνευματικής ή βιομηχανικής ιδιοκτησίας τα οποία τυχόν αφορούν στην παρασκευή ή χορήγηση των ATMPs, σύμφωνα με το άρθρο 8 του Κανονισμού 1394/2007.
Με Κοινή Υπουργική Απόφαση των Υπουργών Υγείας και Οικονομικών, η οποία εκδίδεται μετά από εισήγηση του Διοικητικού Συμβουλίου του Ε.Ο.Φ., εξειδικεύονται τα κριτήρια αδειοδότησης των δομών, τα πρότυπα GMP-ATMP, η διαδικασία ανανέωσης και ανάκλησης της άδειας, η διαδικασία φαρμακοεπαγρύπνησης, η διαδικασία αποζημίωσης μέσω Ε.Ο.Π.Υ.Υ., τα μητρώα ιχνηλασιμότητας καθώς και κάθε άλλη αναγκαία λεπτομέρεια εφαρμογής.
Για να μπορέσει να γίνει ενσωμάτωση του άρθρου 28 του κανονισμού 1394/2007 που αφορά τη νοσοκομειακής εξαίρεση στην ελληνική νομοθεσία, θα πρέπει να έχουμε υπόψη τόσο τον ίδιο τον κανονισμό 1394, όσο και τις εφαρμογές που που είναι σε ισχύ ή σε άλλες χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Λόγου χάρη υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ Γαλλίας, Ιταλίας, Ισπανίας και Γερμανίας στην εφαρμογή της νοσοκομειακής εξαίρεσης. Τίθενται θέματα όπως:
1. στο που θα μπορεί να γίνει εφαρμογή της νοσοκομειακής εξαίρεσης (μόνο σε νοσοκομειακό περιβάλλον ή και εκτός;)
2. από ποια νομικά πρόσωπα (μόνο νομικά πρόσωπα δημοσίου δικαίου ή και ιδιώτες?),
3. κάθε πότε θα πρέπει να ανανεώνονται οι άδειες GMP -ATMPs (σε κάποιες χώρες γίνεται ανα 3ετία και σε άλλες ες αει),
4. θα υπάρχει κάποιος αριθμός κατά έτος το οποίο δεν πρέπει να ξεπερνιέται στα περιστατικά που θα βρίσκονται κάτω από καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης και λοιπά (βλέπε όρους εφαρμογής από Paul Ehrlich Institut/BfArM). Κάποιες χώρες το εφάρμοσαν ημιτελώς με στόχο την μείωση κόστους αλλά και την προώθηση συγκεκριμένων τοπικών ιατρικών κέντρων με σοβαρές ελλείψεις και παρατυπίες με συνέπεια να είναι στο στόχαστρο τόσο του ΕΜΑ όσο και του αντίστοιχου ευρωπαϊκού επιτρόπου.
Επιπλέον θα πρέπει να σκεφτούμε ότι οι προηγμένες θεραπείες έχουν κατά κανόνα κεντρική διαδικασία αδειοδότησης και θα πρέπει επίσης να σκεφτούμε ότι η νοσοκομειακή εξαίρεση αν θα πρέπει να ενταχθεί επίσης σε ένα κεντρικό σύστημα καταγραφής και έγκρισης και όχι ίσως σε επίπεδο χώρας.
Επιπλέον επίσης παράμετρος η οποία πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη είναι ότι οι ασθενείς που πρόκειται να ενταχθούν σε καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πιθανόν να μην έχουν το χρονικό ορίζοντα ή την πολυτέλεια της μεγάλης αναμονής έτσι ώστε να υπάρξουν μεγάλοι χρόνοι αναμονής από την απόφαση ένταξης σε καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης μέχρι την εφαρμογή.
Συνεχίζοντας στο ίδιο πλαίσιο θα πρέπει να ενταχθεί η δυνατότητα παροχής των υπηρεσιών τόσο προς άλλες χώρες (εντός ή εκτός Ευρωπαϊκής Ένωσης) καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι επισκέπτονται τη χώρα μας αλλά δεν είναι μέλη του συστήματος υγείας. Επίσης σύμφωνα με τις διευκρινίσεις της CAT,μεσω του κυρίου Patrick Celis, στις διαδικασίες εφαρμογής γενικά των προηγμένων θεραπειών, τα αρχικά και τελικά στάδια της διαδικασίας περιλαμβάνουν αρμοδιότητες που αφορούν τη νομοθεσία των βιοτραπεζών και των μεταμοσχεύσεων ιστών και κυττάρων (διαδικασίες δωρεάς, συγκατάθεσης, μεταφοράς, αποθήκευσης του αρχικού ιστού ή κυττάρων από τον αρχικό δότη).
Στο τέλος θα πρέπει όλοι να έχουμε υπόχη οτι το ανωσιακό δίκαιο υπερτερεί του τοπικού με αποτέλεσμα οι ελλείψεις και ατασθαλίες να έχουν πάντα σοβαρές συνέπεις.
Για να μπορέσει να γίνει ενσωμάτωση του άρθρου 28 του κανονισμού 1394/2007 που αφορά τη νοσοκομειακής εξαίρεση στην ελληνική νομοθεσία, θα πρέπει να έχουμε υπόψη τόσο τον ίδιο τον κανονισμό 1394, όσο και τις εφαρμογές που που είναι σε ισχύ ή σε άλλες χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Λόγου χάρη υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ Γαλλίας, Ιταλίας, Ισπανίας και Γερμανίας στην εφαρμογή της νοσοκομειακής εξαίρεσης. Τίθενται θέματα όπως:
1. στο που θα μπορεί να γίνει εφαρμογή της νοσοκομειακής εξαίρεσης (μόνο σε νοσοκομειακό περιβάλλον ή και εκτός;)
2. από ποια νομικά πρόσωπα (μόνο νομικά πρόσωπα δημοσίου δικαίου ή και ιδιώτες?),
3. κάθε πότε θα πρέπει να ανανεώνονται οι άδειες GMP -ATMPs (σε κάποιες χώρες γίνεται ανα 3ετία και σε άλλες ες αει),
4. θα υπάρχει κάποιος αριθμός κατά έτος το οποίο δεν πρέπει να ξεπερνιέται στα περιστατικά που θα βρίσκονται κάτω από καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης και λοιπά (βλέπε όρους εφαρμογής από Paul Ehrlich Institut/BfArM). Κάποιες χώρες το εφάρμοσαν ημιτελώς με στόχο την μείωση κόστους αλλά και την προώθηση συγκεκριμένων τοπικών ιατρικών κέντρων με σοβαρές ελλείψεις και παρατυπίες με συνέπεια να είναι στο στόχαστρο τόσο του ΕΜΑ όσο και του αντίστοιχου ερωπαίκού επιτρόπου.
Επιπλέον θα πρέπει να σκεφτούμε ότι οι προηγμένες θεραπείες έχουν κατά κανόνα κεντρική διαδικασία αδειοδότησης και θα πρέπει επίσης να σκεφτούμε ότι η νοσοκομειακή εξαίρεση αν θα πρέπει να ενταχθεί επίσης σε ένα κεντρικό σύστημα καταγραφής και έγκρισης και όχι ίσως σε επίπεδο χώρας.
Επιπλέον επίσης παράμετρος η οποία πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη είναι ότι οι ασθενείς που πρόκειται να ενταχθούν σε καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πιθανόν να μην έχουν το χρονικό ορίζοντα ή την πολυτέλεια της μεγάλης αναμονής έτσι ώστε να υπάρξουν μεγάλοι χρόνοι αναμονής από την απόφαση ένταξης σε καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης μέχρι την εφαρμογή.
Συνεχίζοντας στο ίδιο πλαίσιο θα πρέπει να ενταχθεί η δυνατότητα παροχής των υπηρεσιών τόσο προς άλλες χώρες (εντός ή εκτός Ευρωπαϊκής Ένωσης) καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι επισκέπτονται τη χώρα μας αλλά δεν είναι μέλη του συστήματος υγείας. Επίσης σύμφωνα με τις διευκρινίσεις της CAT,μεσω του κυρίου Patrick Celis, στις διαδικασίες εφαρμογής γενικά των προηγμένων θεραπειών, τα αρχικά και τελικά στάδια της διαδικασίας περιλαμβάνουν αρμοδιότητες που αφορούν τη νομοθεσία των βιοτραπεζών και των μεταμοσχεύσεων ιστών και κυττάρων (διαδικασίες δωρεάς, συγκατάθεσης, μεταφοράς, αποθήκευσης του αρχικού ιστού ή κυττάρων από τον αρχικό δότη).
Στο τέλος θα πρέπει όλοι να έχουμε υπόχη οτι το ανωσιακό δίκαιο υπερτερεί του τοπικού με αποτέλεσμα οι ελλείψεις και ατασθαλίες να έχουν πάντα σοβαρές συνέπεις.
Θέσεις της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) επί του Άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMPs)
ΜΕΡΟΣ 2
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Θέσεις της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) επί του Άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMPs)
Εισαγωγή
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
Θέσεις της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) επί του Άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMPs)
Εισαγωγή
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Θέσεις της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) επί του Άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMPs)
Εισαγωγή
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Θέσεις της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) επί του Άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMPs)
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ), ως επιστημονικός φορέας με εξειδίκευση στα φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένων θεραπειών ή φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs), χαιρετίζει την πρόθεση του Υπουργείου Υγείας να ρυθμίσει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δίνοντας τη δυνατότητα σε αδειοδοτημένες και διαπιστευμένες μονάδες να ιδιοπαράγουν ATMPs Ωστόσο, επισημαίνει την ανάγκη διαμόρφωσης ενός σαφούς και αυστηρού ρυθμιστικού πλαισίου, ιδίως για νομοθετικές ρυθμίσεις όπως η «νοσοκομειακή εξαίρεση» (hospital exemption), προκειμένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια των ασθενών και η ορθή εφαρμογή του θεσμικού πλαισίου.
Σχόλια επί του άρθρου 32 – Φάρμακα προηγμένων θεραπειών (ATMPs)
Το άρθρο 32 στοχεύει στην θέσπιση των όρων και προϋποθέσεων για τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», όπως ορίζεται στο άρθρο 28 του Κανονισμού (ΕΚ) 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 13ης Νοεμβρίου 2007 «για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθμ. 726/2004» (L 324) και 4 παρ. 7 της Κ.Υ.Α. ΔΥΓ3α/ Γ.Π. 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049), καθώς και εποπτείας των ανωτέρω.
Για την πλήρη εναρμόνιση με το θεσμικό πλαίσιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου (ΕΚ) και την αποφυγή ερμηνευτικών αποκλίσεων που ενδέχεται να οδηγήσουν στην δημιουργία ενός παράλληλου, μη επαρκώς ρυθμιζόμενου συστήματος διάθεσης ATMPs., κρίνεται αναγκαία η ρητή ενσωμάτωση βασικών περιοριστικών και ποιοτικών προϋποθέσεων, οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της εν λόγω εξαίρεσης.
Ειδικότερα τα κριτήρια «νοσοκομειακής εξαίρεσης» θα πρέπει να είναι τα εξής:
1. Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί σωρευτικά τα ακόλουθα κριτήρια και προϋποθέσεις, τα οποία τεκμηριώνονται με ειδική και επαρκή αιτιολόγηση:
I. Κάλυψη θεραπευτικού κενού
Το φάρμακο πρέπει να προορίζεται για την κάλυψη τεκμηριωμένου θεραπευτικού κενού. Ειδικότερα, για συγκεκριμένη περίπτωση ασθενούς, θα πρέπει να αιτιολογείται ότι:
• όλες οι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί ή δεν υφίσταται κατάλληλη εγκεκριμένη θεραπεία για το συγκεκριμένο νόσημα, και ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση συνεπάγεται κίνδυνο θανάτου ή σοβαρής, μη αναστρέψιμης βλάβης της υγείας του ασθενούς,
• δεν διεξάγεται κλινική δοκιμή για την ίδια ένδειξη, ή ο συγκεκριμένος ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια ένταξής του σε αυτήν,
• δεν υφίσταται δυνατότητα ένταξης σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης, ούτε είναι δυνατή η χορήγηση μέσω προσωρινής ατομικής άδειας πρώιμης πρόσβασης,
• δεν είναι δυνατή η χορήγηση εγκεκριμένου φαρμάκου εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων,
• δεν υφίσταται άλλη κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση, φαρμακευτική ή μη.
Κατ’ εξαίρεση των παραπάνω, και εφόσον τεκμηριώνεται επαρκώς, η προτεινόμενη θεραπεία μπορεί να λάβει έγκριση «νοσοκομειακής εξαίρεσης», εφόσον προσφέρει χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας που υπερέχουν από εγκεκριμένες θεραπείες για τις ίδιες ενδείξεις ή εγγυώνται ταχύτερη πρόσβαση του ασθενούς στη θεραπεία σε μια ταχέως εξελισσόμενη νόσο ή προσφέρονται με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και παρόμοια ποιοτικά χαρακτηριστικά, αλλά με σημαντικά μικρότερο κόστος.
II. Τεκμηρίωση δυνητικού οφέλους.
Πρέπει να υπάρχουν επαρκή και αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα (π.χ. προκλινικά και/ή κλινικά), τα οποία να υποστηρίζουν ότι το εν λόγω φάρμακο στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» δύναται να καλύψει το θεραπευτικό κενό, με προσδοκώμενο όφελος που υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
III. Περιορισμένος και μη συστηματικός χαρακτήρας παρασκευής και χρήσης
Η παρασκευή και χρήση του φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να έχει σαφώς περιορισμένο και μη συστηματικό χαρακτήρα. Ειδικότερα, θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι:
• πραγματοποιείται σε μη συστηματική βάση,
• ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους κανόνες καλής παραγωγής φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, όπως περιγράφονται στην υπ’ αριθμ. 0-32/3η/8-3-2019 Απόφαση Προέδρου ΕΟΦ (ΦΕΚ Β’ 2072),
• αφορά εξατομικευμένη θεραπεία και προορίζεται να καλύψει θεραπευτικό κενό περιορισμένου αριθμού ασθενών, βάσει αντίστοιχης εξατομικευμένης ιατρικής συνταγής,
• δεν συνιστά μαζική παραγωγή, έστω και περιοδική, συγκεκριμένου φαρμάκου προηγμένης θεραπείας για χρήση υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης.
• η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στα πλαίσια της νοσοκομειακής εξαίρεσης να γίνεται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και να ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή
2. Τα «νοσοκομειακής εξαίρεσης» φάρμακα προηγμένης θεραπείας δεν αποτελούν γαληνικά σκευάσματα, όπως ορίζονται στις παρ. 1 και 2 του άρθρ. 4 της ΚΥΑ 32221/2013 (ΦΕΚ Β΄1049/2013) ούτε «ερευνητικά φάρμακα ούτε εμπίπτουν στις περιπτώσεις του άρθρου 6 της ιδίας ως άνω ΚΥΑ.
Για την αξιολόγηση του μη συστηματικού χαρακτήρα συνεκτιμώνται ιδίως η ένδειξη, ο αριθμός των ασθενών ανά νοσηλευτικό ίδρυμα, ανά Υγειονομική Περιφέρεια και σε εθνικό επίπεδο, ο αριθμός των μονάδων παραγωγής, ο συνολικός αριθμός παραγόμενων προϊόντων ανά ένδειξη, καθώς και το είδος, ο μηχανισμός δράσης και η σκοπούμενη χρήση του φαρμάκου, όπως και η διάρκεια προσφυγής στη διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεσης.
Η μη συστηματικότητα της παραγωγής και της χρήσης πρέπει να ελέγχεται και να διαπιστώνεται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). Σε περίπτωση διαπίστωσης συστηματικής παραγωγής ή χρήσης, παύουν να συντρέχουν οι προϋποθέσεις εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης και απαιτείται η υποβολή πρωτοκόλλου κλινικής δοκιμής, με σκοπό την ενδεχόμενη υποβολή αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, εντός εύλογης προθεσμίας που τάσσεται από τον ΕΟΦ.
Επιπλέον, η χρήση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης πρέπει να περιορίζεται χρονικά, ώστε να επαναξιολογείται η αναγκαιότητα παρέκκλισης από τις διαδικασίες αδειοδότησης, κλινικής δοκιμής ή πρώιμης πρόσβασης.
3. Απαιτήσεις ποιότητας, ιχνηλασιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης.
Το φάρμακο προηγμένης θεραπείας που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» πρέπει να πληροί αυστηρές απαιτήσεις ποιότητας, ασφάλειας και παρακολούθησης.
Ειδικότερα:
• συμμορφώνεται με πρότυπα ποιότητας ισοδύναμα με τα εγκεκριμένα ATMPs. Οι μονάδες παραγωγής (GMP) να διαθέτουν άδεια παραγωγής στην Ελλάδα, σύμφωνα με την περίπτωση δ) της παρ. 1 του άρθρου 3 του ν. 1316/1983 (ΦΕΚ Α΄3) και τα άρθρα 57 επ. της ΚΥΑ ΔΥΓ3α/32221/2013 (ΦΕΚ Β’ 1049), καθώς και σύμφωνα με τις γενικές και ειδικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP) για φάρμακα προηγμένων θεραπειών.
• πληροί όρους ανιχνευσιμότητας και φαρμακοεπαγρύπνησης αντίστοιχους με εκείνους που ισχύουν για τα φάρμακα προηγμένης θεραπείας που κυκλοφορούν δυνάμει άδειας κυκλοφορίας.
• χορηγείται σε νοσηλευτικό ίδρυμα στην Ελλάδα υπό την αποκλειστική επαγγελματική ευθύνη ιατρού και ανταποκρίνεται σε εξατομικευμένη ιατρική συνταγή του θεράποντος ιατρού επί παραγγελία προϊόντος για ένα μεμονωμένο ασθενή.
Επιπλέον, η χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης παύει όταν:
• καταστεί διαθέσιμο εγκεκριμένο φάρμακο προηγμένης θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη,
• εγκριθεί και διεξάγεται κλινική δοκιμή στην οποία ο ασθενής δύναται να ενταχθεί,
• καταστεί δυνατή η χορήγηση μέσω προγράμματος πρώιμης πρόσβασης,
• εγκριθεί η χρήση αδειοδοτημένου φαρμάκου σε μη εγκεκριμένη ένδειξη,
• καταστεί διαθέσιμη επιστημονικά τεκμηριωμένη μη φαρμακευτική θεραπεία.
Μόνον ασθενείς που δεν καλύπτονται από τα ανωτέρω και όσοι εξαιρούνται (παράγραφος 1) δύνανται να λαμβάνουν φάρμακο προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της νοσοκομειακής εξαίρεσης, υπό την προϋπόθεση πλήρους συμμόρφωσης με τους όρους και τις προϋποθέσεις της εν λόγω διαδικασίας.
Οι προβλέψεις αυτές είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και της επιστημονικής αξιοπιστίας των παρεμβάσεων.
4. Σαφής διαχωρισμός από κλινική έρευνα και άλλες κανονιστικές οδούς
Είναι αναγκαίος ο σαφής διαχωρισμός μεταξύ:
• της χρήσης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
• της χρήσης τους στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών,
• και των εγκεκριμένων φαρμάκων προηγμένων θεραπειών.
Η απουσία τέτοιου διαχωρισμού ενδέχεται να δημιουργήσει σύγχυση μεταξύ διαφορετικών κανονιστικών οδών και να υπονομεύσει την ανάπτυξη κλινικής έρευνας.
Για προϊόντα που βασίζονται σε ανθρώπινα κύτταρα ή ιστούς, θα πρέπει επιπλέον να διασφαλίζεται πλήρης συμμόρφωση με το πλαίσιο της Οδηγία 2004/23/ΕΚ και τις συναφείς εκτελεστικές πράξεις.
5. Χαρακτήρας της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Η «νοσοκομειακή εξαίρεση», σύμφωνα με το ισχύον ΕΚ θεσμικό πλαίσιο και τις κατευθυντήριες αρχές των αρμόδιων αρχών, συνιστά κατ’ εξαίρεση κανονιστική οδό με αυστηρά περιορισμένο πεδίο εφαρμογής.
Ειδικότερα:
• αποτελεί περιορισμένη και εξαιρετική διαδικασία,
• δεν υποκαθιστά τη διαδικασία κεντρικής έγκρισης κυκλοφορίας φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, αλλά μπορεί να τη διευκολύνει
• δεν δύναται να χρησιμοποιείται ως εναλλακτικός μηχανισμός ευρείας διάθεσης μη εγκεκριμένων θεραπειών.
• αφορά το κράτος-μέλος στο οποίο παράγεται και δεν είναι εξαγώγιμο
Η εφαρμογή της θα πρέπει να διέπεται από σαφώς καθορισμένα όρια και προϋποθέσεις, ώστε να αποτρέπεται η δημιουργία παράλληλου συστήματος παραγωγής/χορήγησης φαρμάκων προηγμένης θεραπείας εκτός του εγκεκριμένου κανονιστικού πλαισίου.
6. Διαφάνεια και κανονιστική εποπτεία
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος για την ταξινόμηση των προϊόντων ως φαρμάκων προηγμένης θεραπείας, κατόπιν αιτήματος του υπεύθυνου ιατρού και του παραγωγού με πλήρη τεκμηρίωση, καθώς και για τη χορήγηση αδειών παραγωγής. Παράλληλα, διασφαλίζει τη διαφάνεια και τη διευκόλυνση των διαδικασιών μέσω δημοσίευσης συνοπτικών αποφάσεων, οδηγιών προς τους αιτούντες και στοιχείων εφαρμογής της νοσοκομειακής εξαίρεσης, με την επιφύλαξη προστασίας εμπιστευτικών δεδομένων.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη συγκέντρωση και αξιολόγηση στοιχείων ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και αποτελεσματικότητας από τους υπεύθυνους παραγωγής και χορήγησης των προϊόντων, σε τακτικά, προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα.
O ΕΟΦ είναι αρμόδιος για τη διατήρηση ενημερωμένου αρχείου καταγραφής των παραγόμενων/χορηγούμενων προϊόντων προς δημόσια χρήση
Ο ΕΟΦ είναι αρμόδιος να δημιουργήσει ένα ελεγκτικό πλαίσιο συμμόρφωσης προς τις αρχές της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» καθώς και παρακολούθησης των εφαρμοζόμενων προηγμένων θεραπειών εκτός ρυθμιστικών πλαισίων.
Για την αποτελεσματική άσκηση των ανωτέρω αρμοδιοτήτων, είναι απαραίτητο ο ΕΟΦ να διαθέτει την κατάλληλη και επαρκή στελέχωση, με εξειδικευμένο επιστημονικό και διοικητικό προσωπικό, καθώς και τους αναγκαίους πόρους και υποδομές
7. Διαδικασία χορήγησης φαρμάκου προηγμένης θεραπείας υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης
Για την παραγωγή και χορήγηση φαρμάκου προηγμένης θεραπείας στο πλαίσιο της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» απαιτείται σωρευτικά: απόφαση του ΕΟΦ, έγκριση της μονάδας παραγωγής για την διαδικασία της παραγωγής, και έγκριση του του οικείου νοσηλευτικού ιδρύματος για τη χορήγηση του φαρμάκου υπό καθεστώς νοσοκομειακής εξαίρεσης. Προηγείται αξιολόγηση από τον ΕΟΦ, η οποία περιλαμβάνει θετική επιστημονική γνώμη, καθορισμό των όρων φαρμακοεπαγρύπνησης και επιβεβαίωση ότι η μονάδα παραγωγής διαθέτει την απαιτούμενη άδεια παραγωγής. Για την έγκριση της μονάδας παραγωγής και του νοσηλευτικού ιδρύματος που θα χορηγήσει το προϊόν γίνεται αίτημα από τούς υπεύθυνους παραγωγής και ποιότητας της μονάδας και τον υπεύθυνο ιατρό του τμήματος που θα χορηγήσει το προϊόν, αντίστοιχα, προς τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΕΟΦ. Το αίτημα της Μονάδας Παραγωγής θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη τεκμηρίωση της συμμόρφωσης στα πρότυπα GMP, επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής του προϊόντος με πλήρωση των κριτηρίων ποιότητας και ασφάλειας και κατ’ελάχιστον προκλινικά, δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Το Τμήμα που θα χορηγήσει το προϊόν, εκπροσωπούμενο από τον αρμόδιο ιατρό, αιτείται το σχετικό αίτημα προς το Επιστημονικό Συμβούλιο και τη Διοίκηση του Ιδρύματος. Το αίτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη επιστημονική και κλινική τεκμηρίωση της ανάγκης χορήγησης του προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή, τεκμηρίωση της επιστημονικής επάρκειας και του υλικοτεχνικού εξοπλισμού για την υποστήριξη της χορήγησης του κυτταρικού προϊόντος, σχέδιο φαρμακοεπαγρύπνησης και ιχνηλασιμότητας καθώς και πλάνο παρακολούθησης του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Κατόπιν θετικής γνωμοδότησης, η Διοίκηση του νοσηλευτικού ιδρύματος εγκρίνει το αίτημα και διαβιβάζει τον πλήρη φάκελο στον ΕΟΦ για τις περαιτέρω κανονιστικές ενέργειες.
8. Στρατηγική αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»
Στο πλαίσιο των ανωτέρω, προτείνεται επιπλέον ότι
i) δεδομένου ότι σημαντικός αριθμός θεραπευτικών προσεγγίσεων και εγκεκριμένων εμπορικών θεραπειών προήλθαν από νοσοκομεία, ακαδημαϊκά ιδρύματα και άλλα μη εμπορικά περιβάλλοντα, και
ii) λαμβάνοντας υπόψη το πλέον ώριμο ευρωπαϊκό παράδειγμα αξιοποίησης της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», αυτό της Ισπανίας, όπου συγκεκριμένα CAR-T προϊόντα παράγονται ακαδημαϊκά (Hospital Clínic de Barcelona) στο πλαίσιο «νοσοκομειακής εξαίρεσης» (ARI-001), έχουν λάβει εθνική άδεια από τον αρμόδιο οργανισμό φαρμάκων (2021) και αποζημιώνονται από το εθνικό σύστημα υγείας ως δημόσιες νοσοκομειακές θεραπείες, υψηλής εξειδίκευσης.
να προβλέπεται η δυνατότητα, υπό αυστηρές προϋποθέσεις και κατόπιν πλήρους τεκμηρίωσης της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας, ένα τοπικά παραγόμενο ATMP σε δημόσια δομή να δύναται να λάβει εθνική άδεια κυκλοφορίας και να αποζημιώνεται από το σύστημα υγείας.
Η πρόβλεψη αυτή διασφαλίζει τη βιωσιμότητα της παραγωγής, τη συνεχή πρόσβαση των ασθενών σε προηγμένες θεραπείες και επιτρέπει στη «νοσοκομειακή εξαίρεση» να λειτουργήσει ως μοχλός στρατηγικής επένδυσης στην καινοτομία και στη δημόσια υγεία.
Συμπεράσματα και Προτάσεις της ΕΕΓΘΑΙ
Η Ελληνική Εταιρεία Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΓΘΑΙ) υποστηρίζει τη διαμόρφωση ενός σύγχρονου και αξιόπιστου πλαισίου για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών, το οποίο θα διασφαλίζει την πρόσβαση των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες με όρους ασφάλειας και επιστημονικής τεκμηρίωσης. Ωστόσο, τονίζει την ανάγκη σαφούς αναφοράς στον όρο «νοσοκομειακή εξαίρεση» σε εναρμόνιση με τη σχετική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία και αυστηρή οριοθέτηση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης», ώστε να διαφυλάσσεται ο εξαιρετικός της χαρακτήρας και να αποτρέπεται η καταχρηστική εφαρμογή της. Στο πλαίσιο αυτό, θεωρεί ότι η προτεινόμενη διατύπωση του Άρθρου 32, στη σημερινή της μορφή:
• δεν αποτυπώνει επαρκώς τον εξαιρετικό χαρακτήρα του πλαισίου της «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• ενέχει κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών,
• και ενδέχεται να οδηγήσει σε μη ελεγχόμενη χρήση της «νοσοκομειακής εξαίρεσης» στο πεδίο των ATMPs.
Η ΕΕΓΘΑΙ προτείνει την αναδιατύπωση του άρθρου με ρητή ενσωμάτωση:
• της μη συστηματική χρήση των ATMPs υπό το καθεστώς «νοσοκομειακής εξαίρεσης»,
• των κριτηρίων χορήγησης,
• των προτύπων ποιότητας ισοδύναμων με τα εγκεκριμένα ATMPs
• και του σαφούς διαχωρισμού από την κλινική έρευνα.
Η περαιτέρω εξειδίκευση του Άρθρου 32, σε εναρμόνιση με το ευρωπαϊκό πλαίσιο και τα διεθνή πρότυπα, θα ενισχύσει την ασφάλεια των ασθενών και θα συμβάλει στη συνεκτική ανάπτυξη του τομέα των προηγμένων θεραπειών στη χώρα.
Η ΕΕΓΘΑΙ παραμένει στη διάθεση της Πολιτείας για κάθε περαιτέρω επιστημονική συνδρομή και υποστήριξη στη διαμόρφωση ενός αξιόπιστου και λειτουργικού πλαισίου.
Άρθρο 31: Δωρεάν διάθεση φαρμάκων της εταιρείας με την επωνυμία «Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρεία»
Προτείνεται η συμπλήρωση της διάταξης ως εξής:
«Η δωρεάν διάθεση φαρμάκων από την εταιρεία με την επωνυμία “Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρεία” αφορά κατ’ εξαίρεση βραδέως κινούμενα φάρμακα. Ως βραδέως κινούμενα νοούνται «μοναδικά» φάρμακα με τεκμηριωμένη κατανάλωση κάτω από προκαθορισμένο όριο, το οποίο καθορίζεται με απόφαση του ΕΟΦ.
Η διάθεση πραγματοποιείται αποκλειστικά βάσει τεκμηριωμένης ιατρικής ανάγκης και εφαρμόζεται κατ’ εξαίρεση, χωρίς να υποκαθιστά τα κανονικά κανάλια προμήθειας και διάθεσης φαρμάκων.
Για κάθε περίπτωση δωρεάν διάθεσης καταγράφεται η λογιστική αξία των διανεμόμενων φαρμάκων. Επίσης, συντάσσεται ετήσια αναφορά, στην οποία περιλαμβάνονται κατ’ ελάχιστον τα σημεία διάθεσης, οι ποσότητες που διατέθηκαν και οι κατηγορίες ασθενών που εξυπηρετήθηκαν.»
Άρθρο 32: Διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών για ανθρώπινη χρήση
Θέση της ΠΕΦ είναι ότι το παρόν άρθρο δεν αναφέρεται αποκλειστικά σε φάρμακα αλλά και σε εργαστηριακά προϊόντα προηγμένων θεραπειών για ανθρώπινη χρήση. Ως εκ τούτου, στον τίτλο του άρθρου θα πρέπει να αντικατασταθεί η λέξη «φαρμάκων» με τη λέξη «προϊόντων». Επομένως, και ιδιαίτερα στο πλαίσιο της εφαρμογής του «hospital exemption» το συγκεκριμένο άρθρο χρήζει ριζικής αναδιατύπωσης.
Στην συνολική προσπάθεια ένταξης του άρθρου 28 του κανονισμού 1394/2007 με άρθρο 32 του σχεδίου νόμου, θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη οτι με την υπάρχουσα νομοθεσία δικαιολογείται μόνο η δωρεά λήψη αρχέγονων αιμοποιητικών κύττάρων, γενετικών κυττάρων και ΟΠΑ. Οι υπόλοιπες κατηγορίες ιστών και κυττάρων παραμένουν νομοθετικά ακάλυπτες (εκτό ςνομοθετικής ρύθμισης και πλαισίου). Εν ολίγοις τεχνολογίες τύπου CAR-T cell δεν θα μπορούν να εφαρμοστούν μιας και δεν καλύπτοναι από την υπάρχουσα νομοθεσία των αρχεγονων αιμοποιητικών κυττάρων για δωρεά, λήψη και αρχική φύλαξη ως αρχικά στάδια των προηγμένων θεραπειών (γίνονται ήδη πολλά σχόλια στα μεσα κοινωνικής δικτύωσης).
Επομένως ακόμα και να ενσωματωθεί (ελπίζω σωστά) η διαδικασία της νοσοκομειακής εξαίρεση, θα εξακολουθεί να υπάρχει κενό και όποιος την εφαρμόσει θα έχει παρανομήσει εφόσον οι διατάξεις της οδηγίας 23/2004 θα εξακολουθούν να ισχύουν μέχρι τον Αύγουστο του 2027.
Σε περίπτωση γνώση αυτού του κωλύματος/καθυστέρησης από πλευράς Υπουργείου υγείας/ΕΟΜ/ΕΟΦ στα όργανα ΕΜΑ/Ευρωπαϊκός επίτροπος υγείας κλπ, η χώρα θα αντιμετωπίσει τις προβλεπόμενες συνέπειες.
Ας φροντίσει κάποιος να γίνει κάτι σωστά και όχι με τη μορφή μπαλώματος σε ένα ήδη πολύ προβληματικό πεδίο.
Άρθρο 32
Η προτεινόμενη ρύθμιση για τα φάρμακα προηγμένων θεραπειών κινείται προς τη σωστή κατεύθυνση ως προς τη διευκόλυνση της πρόσβασης. Ωστόσο, η γενική εξαίρεση από βασικές ρυθμιστικές διαδικασίες, όπως η έγκριση, η φαρμακοεπαγρύπνηση και το πλαίσιο τιμολόγησης και αποζημίωσης, χρήζει περαιτέρω αποσαφήνισης ως προς το πεδίο εφαρμογής της, τη συμβατότητά της με το ενωσιακό δίκαιο και τις διαδικασίες εποπτείας. Ειδικότερα, κρίνεται αναγκαία η ρητή πρόβλεψη της απαίτησης μη συστηματικής παρασκευής (non-routine basis), σύμφωνα με το ενωσιακό πλαίσιο, καθώς και η αποσαφήνιση του ρόλου του Ε.Ο.Φ., ώστε να προκύπτει σαφής διαδικασία και κριτήρια αξιολόγησης. Τέλος, απαιτείται η ρύθμιση του πλαισίου τιμολόγησης και αποζημίωσης των εν λόγω θεραπειών, συνοδευόμενη από πρόβλεψη πρόσθετης χρηματοδότησης.
Η απαγόρευση της κάνναβης από τα καταστήματα δεν είναι μια απλή διοικητική απόφαση — είναι μια κίνηση που επηρεάζει ζωές.
Πίσω από αυτόν τον κλάδο υπάρχουν οικογένειες που ζουν από αυτή τη δραστηριότητα. Μικροεπιχειρηματίες, εργαζόμενοι, άνθρωποι που επένδυσαν χρόνο, χρήμα και ελπίδα σε κάτι νόμιμο μέχρι σήμερα. Μια τέτοια απαγόρευση δεν πλήττει “μια ουσία”, αλλά πραγματικούς ανθρώπους και την καθημερινότητά τους.
Ταυτόχρονα, δεν πρέπει να ξεχνάμε όσους χρησιμοποιούν την κάνναβη για λόγους υγείας. Για πολλούς, δεν είναι επιλογή ψυχαγωγίας αλλά ανάγκη. Είναι ένα μέσο ανακούφισης, μια βοήθεια στην καθημερινότητά τους, και η πρόσβασή τους δεν μπορεί να αντιμετωπίζεται επιπόλαια.
Επιπλέον, η απαγόρευση σπάνια λύνει το πρόβλημα — συνήθως το μεταφέρει. Αντί να υπάρχει έλεγχος, ποιότητα και ασφάλεια μέσα από νόμιμα καταστήματα, ενισχύεται η παραοικονομία και η ανεξέλεγκτη διακίνηση. Αυτό τελικά βλάπτει περισσότερο την κοινωνία.
Αντί για απαγορεύσεις, χρειαζόμαστε σωστή ρύθμιση, ενημέρωση και υπευθυνότητα. Ένα πλαίσιο που προστατεύει τους πολίτες, στηρίζει τους εργαζόμενους και διασφαλίζει ότι όλα γίνονται με κανόνες.
Οι αποφάσεις που παίρνονται πρέπει να βλέπουν τη μεγάλη εικόνα — όχι μόνο τον φόβο, αλλά και την πραγματικότητα.
Η κάνναβη δεν είναι απλώς ένα προϊόν. Είναι ένας ολόκληρος κλάδος, άνθρωποι, ανάγκες και ζωές που αξίζουν να ληφθούν υπόψη.
Το άρθρο 32 [27 στο αρχικό σχέδιο] αφορά τη διαδικασία παραγωγής και χορήγησης φαρμάκων προηγμένων θεραπειών (ATMPs) και βασίζεται στη νομοθετικά προβλεπόμενη «νοσοκομειακή εξαίρεση» της ΕΕ (άρθρο 3(7) της Οδηγίας 2001/83/ΕΚ και άρθρο 28 του Κανονισμού 1394/2007). Ωστόσο, εντοπίζεται ότι δεν υπάρχει ρητή αναφορά στην απαίτηση «μη συστηματικής παρασκευής» (non-routine basis), όπως προβλέπεται στον Ευρωπαϊκό κανονισμό, γεγονός που ενδέχεται να δημιουργήσει περιθώρια για κατάχρηση της εξαίρεσης.
(βλ. και σχετική θέση του Alliance for Regenerative Medicine επί του θέματος, στον εν εξελίξει διάλογο για τη νέα Γενική Φαρμακευτική Νομοθεσία: https://www.efpia.eu/media/1wwnhpem/arm-efpia-europabio-eucope-isct-joint-paper-on-hospital-exemption-scheme-july-2023.pdf)
Προτείνεται η ένταξη ρητής αναφοράς στην «μη συστηματική παρασκευή» (non-routine basis), κατά το πρότυπο του Καν. 1394/2007.
Προφανώς υπάρχει μια αποτυχημένη προσπάθεια ένταξης την διαδικασίας νοσοκομειακής εξαίρεσης του κανονισμού 1394/2007 στο άρθρο 32 του σχεδίου νόμου.
Τα λάθη και οι ελλείψεις που αρχικά εντοπίζονται είναι:
1. Στην νοσοκομειακή εξαίρεση ανήκουν και οι προηγμένες θεραπείες που παρασκευάζονται για έναν μόνο ασθενή και όχι μόνο για θεραπείες που είναι σε κλινική έρευνα ή κατέχουν άδεια κυκλοφορίας.
2. Για την παραγωγή/παρασκευή των προηγμένων θεραπειών , τα στάδια συγκατάθεση, δωρεάς και αποθήκευσης των ιστών και κυττάρων εξακολουθούν σύμφωνα με τον ΕΜΑ να βρίσκονται κάτω από την οδηγία 23/2004 την οποία η Ελλάδα (ΕΟΜ κλπ) δεν έχει ενσωματώσει στην τοπική νομοθεσία.
3. Θα πρέπει να υπάρχει συγκεκριμένο registry όλων αυτών των προηγμένων θεραπειών το οποίο θα πρέπει να είναι σε πλήρη εναρμόνιση με τον ΕΜΑ/CAT μιας και αυτά τα προϊόντα έχουν κεντρική διαδικασία ταξινόμησης αλλά και αδειοδότησης.
Με μόνο αυτά τα αρχικά σημεία φαίνεται ότι υπάρχει πολύς δρόμος για να υπάρξει αξιόπιστη νομοθεσία που θα εκπληρώνει τις απαιτήσεις των ATMPs όπως καθορίζονται από την ΕΕ. Με το παρόν κείμενο σίγουρα υπάρχουν κενά, παρατυπίες και λάθη που θα βάλουν σε ακόμα μεγαλύτερο κίνδυνο τους ήδη ενασχολούντες με το αντικείμενο.
Προφανώς υπάρχει προσπάθεια ένταξης της νοσοκομειακής εξαίρεση του κανονισμού 1394/2007 στο άρθρο 32
Τα λάθη και κενά που εντοπίζονται
1. Στην νοσοκομειακή εξαίρεση υπάγονται και προηγμένες θεραπείες που εφαρμόζονατι για έναν ασθενή μόνο και όχι μόνο θεραπείες σε κλινικές μελέτες ή προϊόντα με άδεια κυκλοφορίας
2. Για τα ATMPs στα στάδια λήψης και αποθήκευσης ιστών και κυττάρων, εξακολουθεί να ισχύει η οδηγία 23/2004 την οποία δεν έχουμε ενσωματώσει στην ελληνική νομοθεσία εδώ και 20 σχεδόν χρόνια (βλέπε ΕΟΜ κλπ). Επομένως πως θα καληφθεί το κενό?
3. Πως θα γίνεται η καταγραφή και ιχνηλάτηση όλων αυτών των θεραπειών εφόσον δεν προτείνεται κάποιο οργανωμένο registry?
4. Σε επίπεδο labeling θα ισχύσει ποιό πρότυπο? Πώς θα προσασμοστεί αυτό σε σχέση με την νομοθεσία του data protecion?
Αυτά είναι λίγα από τα σημεία κενών που δείχνουν οτι χρειάζεται πολύ δουλεια σε ό,τι αφορα τις προηγμένες θεραπείες και την διάθεσή τους στους ασθενείς.